头条细支气管炎后反复喘息的发病机制与

本文作者为重庆医院呼吸科杨弘刘恩梅，本文已经发表在《儿科学大查房》上。

综述目的细支气管炎是常见于婴幼儿的下呼吸道感染。细支气管炎后反复喘息发作的发病机制复杂，相关影响因素众多。

综述方法对近期与细支气管炎相关文献进行检索与回顾，总结细支气管炎后反复喘息的发病机制及其相关影响因素。

最新进展目前认为免疫病理损伤是细支气管炎后反复喘息的主要发病机制。细支气管炎后反复喘息的相关影响因素主要包括:家中有年长的同胞、参加日间托送、出生体重大于4kg、共享同一个房间人数多、缺乏维生素D、母亲妊娠期吸烟、早产、母乳喂养、完整的预防接种等。

总结细支气管炎后反复喘息的发病机制目前还不明确，目前尚缺乏有效的防治措施，其相关影响因素众多，通过对相关因素进行干预，可减少细支气管炎及其后反复喘息的发生。

引言

细支气管炎是一种婴幼儿时期常见的下呼吸道感染，仅见于2岁以下的婴幼儿，发病高峰年龄是2~6月龄，与该年龄段支气管解剖特点有关。该时期婴儿微小管腔易因黏性分泌物、水肿及肌肉收缩而发生梗阻，并可导致肺气肿或肺不张。最常见的临床表现为喘憋，还包括肺炎等[1]。细支气管炎患儿的胸部X线摄影检查结果通常显示非特异性过度通气和小叶性肺不张（见图1）[16]。细支气管炎最常见的病原体为呼吸道合胞病毒(RSV)，发病季节以每年的12月至次年的3月为主[2]。90%的婴幼儿在2岁以内感染过RSV[3]，其中约40%发展为下呼吸道感染[4]。由于RSV感染并不会使机体长期或永久免疫，因此儿童常常出现重复感染[5]。在美国，每年有9万多例儿童因RSV感染而接受住院治疗，产生超过70亿美元的住院费用[6]。细支气管炎患儿临床治疗后大多痊愈，但部分患儿气道敏感性增强，甚至发展为反复喘息或哮喘。有研究表明细支气管炎住院患儿日后反复喘息与哮喘的发生率分别为68%和30%[7]。本文主要针对细支气管炎后反复喘息的发病机制和相关影响因素进行综述。

细支气管炎

常见病因

细支气管炎可由不同的病毒引起，RSV是最常见的病原体（见图2），中国58%的细支气管炎患儿为RSV感染。此外，副流感病毒（Ⅲ型较常见）、腺病毒、流感病毒、呼肠病毒与鼻病毒均可以引起细支气管炎，人肺炎支原体引起的细支气管炎较少见[1]。近年来，随着检测技术的进步,不断有新的病原体被发现，年发现的人类偏肺病毒(humanmetapneumo-virus，hHPV)和年发现的人类博卡病毒(humanbocavirus，HBoV)引起了人们广泛重视，并被认为与婴幼儿急性喘息的发作相关[8-10]。

临床表现

细支气管炎以小气道上皮的急性炎症、水肿及坏死，黏液分泌增加以及支气管痉挛为特征，主要临床表现包括典型鼻炎、呼吸急促、喘息、咳嗽、肺部湿啰音、三凹征和（或）鼻翼煽动[6]。一般来说，细支气管炎患儿最早出现上呼吸道感染的症状，包括鼻塞、流涕等，随着病程进展出现喘息、咳嗽，甚至出现气促、呼吸困难、发绀等严重症状。也有学者报告中指出细支气管炎患者出现发热、消化道症状等[11]。咳与喘憋同时发生为本病的特点。喘憋发作时呼吸快而浅，常伴有呼气性喘鸣，呼吸频率约为60~80次/min，甚至次/min以上，脉快而细，常达~次/min。有明显的鼻翼扇动及三凹征。胸部体征常有变异，肺部叩诊呈鼓音，在喘憋发作时往往听不到湿啰音，当喘憋缓解时，可有弥漫性细湿啰音或中湿啰音，喘鸣音往往很明显，偶有笛音等干啰音。因过度换气引起不显性失水量增加和液体摄入量不足的患儿会发生比较严重的脱水，小婴儿还可能出现代谢性酸中毒。重度喘憋者可能出现二氧化碳潴留，发生呼吸性酸中毒，动脉血氧分压降低[1]。

细支气管炎后反复喘息

发病机制

细支气管炎与反复喘息的发病机制尚不明确，近年来大量研究提示免疫因素在其中发挥很重要的作用。由于细支气管炎的主要病原体为RSV，因此本节主要讨论RSV感染后引起细支气管炎后反复喘息的发病机制。

已有报告证明，患有严重RSV细支气管炎的新生儿血浆中白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10的浓度升高，而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-8的生成能力降低，提示RSV感染会引起机体免疫功能的紊乱[12]。大量研究还显示，RSV感染后会对机体免疫系统产生持续的影响，引起机体免疫功能的紊乱。RSV感染后血清中IL-2受体的水平持续升高[13]；动物实验表明RSV细支气管炎可以引起小鼠肺部树突状细胞数量的持续增加[14]；对曾严重RSV感染并已痊愈的儿童的鼻咽部分泌物样本进行检测，同样也发现其中树突状细胞数量的持续增加[15]。此外，研究证明RSV存在引起持续感染的倾向[16]，它可以通过结合神经细胞上的趋化因子受体（CX3CR1），感染支配肺部的神经纤维[17]。而且RSV感染会持续潜伏在新生儿的肺部中，这种潜伏灶有可能引起新生儿再次RSV暴发性感染[16]。RSV这种持续感染的倾向可能加剧了RSV感染后对机体免疫系统的持续影响，进而导致了细支气管炎后反复喘息。

许多与免疫应答相关的基因多态性同样与RSV细支气管炎后反复喘息有很强关联。Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）作为一种自然免疫受体，对宿主免疫起着很重要的作用，已有文献报告证明，TLR3LF基因多态性与细支气管炎及其后反复喘息相关[18]。同样，TLR4+A/G基因多态性也被报告与小于6个月的细支气管炎患儿早期呼吸道感染有很强的关联，携带有A等位基因将降低需要使用糖皮质激素来治疗反复喘息的风险[19]。甘露糖结合凝集素（MBL）是由MBL2基因编码的蛋白，是机体固有免疫的一个重要组成成分，有研究发现，变异的非A/AMBL基因型(即A/O或O/O型)会增加患儿多重病毒感染的易感性并与细支气管炎后反复喘息发作有关[20]。此外，IL-10家族成员基因IL-19、IL-20基因上存在的基因变异也与RSV细支气管炎后反复喘息相关，同样也可能与正常新生儿出现的喘息相关[21]。这些基因多态性均与机体的固有免疫或者获得性免疫相关，能使机体免疫功能产生异常，进一步提示免疫因素在RSV细支气管炎及其后反复喘息中起着很重要的作用。

Schuurhof等对例RSV细支气管炎新生患儿鼻咽部抽吸物进行检测，之后对这些患儿进行随访，发现在RSV细支气管炎后出现反复喘息的患儿，其IL-10水平要高于未出现反复喘息的，提示IL-10在RSV毛细支气管炎及其后的反复喘息的发病中起着很重要的作用[22]。而IL-10是一个关键的与调节性T细胞相关的免疫调节因子，这也再次为免疫因素与RSV细支气管炎及其后出现反复喘息的相关性提供强力佐证。