随着肿瘤免疫治疗的发展，免疫治疗药物在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用潜力也逐渐显现。目前，越来越多的证据提示PD-1单抗在晚期NSCLC患者具有充满前景的治疗价值。替雷利珠单抗作为我国企业自主研发的PD-1单抗，在这一领域也展开了积极的探索。本期，我们分享一则替雷利珠单抗联合抗血管生成药物治疗用于晚期转移性肺腺癌患者术前治疗的临床病例，以启发临床用药思考。
病例提供者：医院张蕾蒋波
张蕾
医院胸外科主任医师
硕士研究生导师
江苏省医学会肿瘤学分会食管癌学组委员
江苏省医学会胸外科分会胸腔镜学组委员
常州市医学会胸心血管外科学分会委员
常州市工程培养对象
发表论文十余篇：获常州市科技进步奖三项、常州市卫生局新技术引进奖两项
承担苏州大学医疗系本科理论、临床教学20余年
蒋波
医院胸外科副主任医师
常州市青年医学创新人才培养对象
发表论文十余篇：其中SCI论文5篇
先后参与多项国家自然科学基金项目
主持两项卫生局重大科研课题项目
承担苏州大学医疗系本科理论、临床教学十余年
基本情况一般资料：患者男性，61岁，ECOG评分0分。
主诉：发热伴咳嗽咳痰3天。
现病史：年2月初开始出现刺激性咳嗽，伴少量白粘痰，3天前出现发热，体温最高38.2℃，无痰中带血。
胸部平扫CT（-02-18，外院）示：右肺占位，纵膈淋巴结影，慢性肺气肿。
既往史：
高血压病病史20年余，口服氨氯地平5mgqd；
9年前曾有脑梗病史，具体不详；12年前曾有左锁骨骨折病史；
否认糖尿病病史，否认肝炎、结核等传染病史；
否认其他自身免疫疾病史。
实验室检查：
血常规：WBC7.01×/L，Hbg/L，余未见明显异常。
生化全套：白蛋白34.4g/L，其余未见明显异常。
尿、粪常规、血凝、甲功：均未见明显异常。
肿瘤指标：CEA：48.31ng/ml，CA：93.94U/ml。
影像学资料：胸部+上腹部平扫+增强CT（-02-26，我院）：右上肺占位，纵膈+右肺门肿大淋巴结，左侧肾上腺肿块，转移灶可能。
其他相关检查：
ECG：窦性心律；心超：未见异常；
肺功能：肺通气功能轻度减退，弥散功能中度减退；
骨SPECT-CT：未见明显骨转移征象；
气管镜：RB2a活检提示：腺癌。
入院诊断：
右上肺腺癌IV期。
肾上腺转移。
治疗经过对于晚期转移性肺癌患者，初步治疗方案可选择化疗、靶向治疗或免疫治疗。
第一阶段治疗：免疫联合抗血管生成药物治疗
-03-03：
建议行常规化疗，与患者家属商量后拒绝。
-03-05：
活检组织行EGFR基因检测突变阴性，未予靶向治疗。
-03-10：
PD-1/PD-L1检测：PD-L1表达70%，提示可以进行免疫治疗。
-03-28至-06-24：
给予免疫治疗5个周期，具体方案为：“替雷利珠单抗1支+ml0.9%生理盐水（NS）,ivgtt,45min滴完阿帕替尼1粒po/qd。”
疗效评估：近CR。
免疫治疗后肾上腺占位变化
下一步治疗思考：
免疫治疗5周期后患者疗效近CR，此时面临着继续给予免疫治疗，还是手术治疗或等待观察的抉择。考虑手术治疗的可行性及获益，决定给予患者手术治疗。
第二阶段治疗：手术治疗
术前检查：
胸部+上腹部CT（-07-19）：
PET-CT（-07-20）：肿瘤大小2.0x1.4cm，SUVmax：6.3。
第一次手术：
-07-21行VATS右上肺癌根治术。
术后病理：
病理诊断为（右上肺）肺泡及纤维组织增生伴出血及含铁血黄素沉积，见胆固醇结晶沉积及异物巨细胞反应，多灶见砂粒体样钙化，并见大片坏死，未见明显癌组织残留；支气管切缘未见显著改变；淋巴结见癌转移。
第二次手术：
-08-20行腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除术。
术后病理：
左肾上腺腺组织，局灶坏死，内见细胞残影，多灶胆固醇结晶沉积，含铁血黄素沉积，组织细胞增生，未见明确恶性成分。
术后复查（-08-28）：
疗效评估：CR。
治疗总结1.当前对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗模式，显著改善患者生存及预后。在本病例中，免疫治疗前移，探索了其在肺癌围手术期中的疗效与安全性。结果显示患者病理学CR是非常令人惊喜的。
2.同时，该病例也带给我们诸多思考，包括免疫单药治疗对比免疫单药联合化疗、抗血管生成治疗是否能取得更好效果？单发肾上腺转移瘤是否应该手术？
3.确诊到手术前，未对患者肺门及纵膈淋巴结及肾上腺病灶有明确病理，PD-L1表达状态未知，因此本病例中的CR及pCR，不能很好的解释。
4.免疫治疗后给予手术治疗，让该患者实现CR，近期疗效良好。该治疗模式有助于为晚期肺腺癌患者的综合治疗提供启示，有望成为优先考虑的治疗策略。
专家点评点评专家：张蕾医院
NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有原发性肺癌的85％，并且由于NSCLC的生理病理学特点，很多患者在诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机[1-3]。传统含铂双药化疗是治疗晚期NSCLC的标准方案，但5年生存率不足5％[3,4]。相较传统放化疗，靶向和免疫治疗为NSCLC患者带来更高的疾病缓解率。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，单纯靶向药物疗效有限，免疫治疗近年来成为新的治疗希望。
研究者对免疫治疗在晚期非鳞状NSCLC中的获益进行了探索。Ⅰ~Ⅱ期RATIONALE研究显示[5]，替雷利珠单抗一线联合培美曲塞和铂类治疗晚期非鳞NSCLC的客观缓解率（ORR）达到44%，疾病控制率（DCR）高达93.8%，至首次缓解时间为12周，中位无进展生存期9个月，3级以上治疗相关不良反应率为12.5%，疗效和安全性相比同类研究具有优势[6-8]。III期RATIONALE研究[9]进一步显示，对于未经系统治疗且不携带EGFR突变或ALK易位的IIIB或IV期非鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗联合化疗与仅用化疗相比，无进展生存期（PFS）显著性提高，mPFS达到9.7个月，疾病进展风险降低36%。
对于晚期转移肺癌患者，术前转化治疗有望使患者重新获得手术机会。免疫治疗在新辅助治疗中的疗效如何？本病例中，患者在初始接受替雷利珠单抗联合阿帕替尼治疗5周期后，成功接受原发灶和转移灶的根治术，治疗效果达到CR。一定程度上证实，术前PD-1单抗在非鳞晚期转移性NSCLC患者中的可行性及获益。
替雷利珠单抗是针对免疫检查点抑制受体程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的人源化单克隆IgG4抗体，也目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，对PD-1有高度的特异性和亲和力（KD=0.15nM），进一步增强了药物的抗肿瘤效应[10,11]。
目前，国家药品监督管理局（NMPA）已先后正式受理了替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请，适应症获批指日可待。而替雷利珠单抗联合靶向治疗或化疗用于术前转化治疗的探索，还将继续。目前，替雷利珠单抗联合化疗治疗可切除NSCLC的III期注册研究（RATIONALE研究）正在进行中，结果值得期待。
扫码
