3.5 吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂 GOLD一直强调，对于有急性加重病史的中度至极重度慢阻肺患者，ICS＋LABA治疗改善患者肺功能和健康状况以及减少急性加重较二者单药治疗更有效（A类证据）。GOLD增加了IMPACT研究进一步表明，针对高危患者[前一年急性加重≥2次和（或）住院治疗至少1次]，氟替卡松＋维兰特罗（ICS＋LABA）较维兰特罗＋乌地溴铵（LABA＋LAMA）能够更明显地降低血EOS水平较高患者的急性加重风险[23]。SUMMIT研究比较了糠酸氟替卡松、维兰特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗较安慰剂对慢阻肺患者肺功能下降的影响，43个国家、个中心、例患者被随机分为接受糠酸氟替卡松、维兰特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗或安慰剂治疗。与安慰剂或单独使用维兰特罗相比，单独使用氟替卡松或与维兰特罗联合使用可以减缓中度慢阻肺患者FEV1的下降约9ml/年[24]。
3.6 吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂/长效抗胆碱能药物 ICS＋LABA＋LAMA三联吸入治疗较ICS＋LABA、LABA＋LAMA及LAMA单药能够更好地改善患者的肺功能、临床症状及健康相关生活质量，并进一步降低急性加重风险（A类证据）。GOLD增加了含ICS的三联疗法优于LAMA、LAMA＋LABA、ICS＋LABA的证据，从诊疗途径方面而言，任何有急性加重风险的患者均有可能转为三联治疗方案，研究入组患者大多为GOLDD组人群。
TRINITY研究[25]是一项为期52周的随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入例吸入支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值、既往1年内有至少1次中重度急性加重病史（既往年均1.4次）且CAT评分≥10分的慢阻肺患者，随机接受噻托溴铵18μg、每日1次（例），倍氯米松μg＋福莫特罗6μg＋格隆溴铵12.5μg固定剂量三联治疗（例），倍氯米松μg＋福莫特罗6μg＋噻托溴铵18μg、每日1次（例），主要终点为中重度急性加重率。与单用LAMA相比，含ICS的三联方案可显著降低有急性加重病史患者的急性加重风险。
TRIBUTE研究[26]是一项为期52周的随机、双盲、多中心、对照研究，纳入例有症状慢阻肺患者（post-FEV1＜50%，且既往1年中重度急性加重≥1次，CAT评分≥10分），分别接受倍氯米松＋福莫特罗＋格隆溴铵（μg/6μg/12.5μg）2吸，每日2次，或茚达特罗＋格隆溴铵（μg/50μg）每日1次，主要终点为中重度急性加重率。与LABA＋LAMA相比，三联治疗显著降低慢阻肺中重度急性加重率。
IMPACT研究[23]是一项为期52周的随机、双盲、平行对照研究，在例慢阻肺患者中观察了ICS＋LABA＋LAMA、ICS＋LABA、LABA＋LAMA的治疗效果。入组患者CAT评分≥10分；FEV1＜50%时，既往1年≥1次中度或重度急性加重；或50%＜FEV1＜80%时，≥2次中度或≥1次重度急性加重。主要研究终点为中重度年急性加重率。与氟替卡松＋维兰特罗（ICS＋LABA）相比，氟替卡松＋维兰特罗＋芜地溴铵显著降低年中重度急性加重率15%；与芜地溴铵＋维兰特罗（LABA＋LAMA）相比，氟替卡松＋维兰特罗＋芜地溴铵显著降低年中重度急性加重率25%。与ICS＋LABA或LABA＋LAMA相比，三联治疗显著降低慢阻肺急性加重风险。
3.7 白三烯受体拮抗剂不能改善慢阻肺患者肺功能的下降——来自中国学者的荟萃分析[27] 白三烯受体拮抗剂（leukotrienereceptorantagonists，LTRA）作为抗炎药物是否能够用于慢阻肺的治疗存在争议。GOLD在抗炎药物的治疗选择中不推荐慢阻肺患者常规应用LTRA，如果合并哮喘慢阻肺重叠（asthma-COPDoverlap，ACO）、过敏性鼻炎等，则可以考虑使用。中国学者针对LTRA对慢阻肺患者肺功能下降的影响进行了荟萃分析，纳入了涉及例慢阻肺患者的6项研究，结果表明，LTRA的短期和长期暴露均不能改善慢阻肺患者肺功能的下降，需要大规模RCT研究来验证LTRA在慢阻肺短期目标和长期目标中的应用价值。
4 第四章：稳定期慢阻肺的管理
更新要点：GOLD将慢阻肺药物治疗推荐方案细化为初始药物治疗、管理循环、随访期药物治疗。起始治疗在缺乏高质量证据的情况下，按照ABCD分组进行药物推荐：B组起始治疗依旧为单支气管扩张剂，D组推荐参考患者的CAT评分和血EOS计数选择起始用药。随访治疗不再依据ABCD分组推荐用药，而是将患者分为症状和急性加重两类进行治疗调整，对于急性加重发生频率较高的患者可同时考虑其血EOS计数，推荐相应含ICS的治疗方案。药物治疗的起始治疗原则和随访管理均已修订，使用了新的图表以提高清晰度，并结合了最新的知识，更新并纳入RCT研究的最新证据。这一章也是GOLD变化最大的章节。
4.1 初始药物治疗 GOLD根据ABCD分组评估方案对症状和急性加重风险的个体化评估制定了慢阻肺初始药物治疗模型。但在新诊断的慢阻肺患者中缺乏支持初始药物治疗策略的高质量证据（图1）。
所有患者均可以用短效支气管扩张剂作为急救药物按需使用。
A组（症状少，低风险患者）：给予短效或长效支气管扩张剂，如果有效则维持治疗。
B组（症状多，低风险患者）：推荐应用长效支气管扩张剂，优于按需使用的短效支气管扩张剂，LAMA或LABA在改善患者症状方面并无证据显示哪种更优，要依据患者症状的改善程度给予个体化治疗。当患者出现严重呼吸困难时，起始治疗可以考虑应用双支气管扩张剂。B组患者常存在多种合并症，影响患者的症状和预后，因此需要 C组（症状少，高风险患者）：起始治疗可以是一种长效支气管扩张剂，在预防急性加重方面，LAMA优于LABA，因此推荐应用LAMA。
D组（症状多，高风险患者）：起始治疗推荐应用LAMA改善呼吸困难，降低急性加重。对于症状明显增加的患者（CAT评分≥20分），特别是明显的呼吸困难和（或）活动受限，LAMA＋LABA双支气管扩张剂联合治疗在改善症状方面优于LAMA单药治疗，可以依据症状的严重程度选择双支气管扩张剂。对于急性加重高风险（既往1年≥2次中度急性加重或1次重度急性加重）、血EOS计数≥/μl、ACO者，考虑含ICS＋LABA的治疗方案。由于ICS可能引起肺炎等不良反应，起始应用含有ICS的治疗时，需在权衡利弊后针对特定患者给予个体化治疗。
4.2 管理循环 GOLD借鉴全球哮喘防治创议中哮喘管理的理念，提出制订慢阻肺起始治疗方案后，应重新评估患者的治疗目标，并在回顾患者对起始治疗的反应后，调整药物治疗。主要依据患者的症状和急性加重风险、吸入技术及依从性、非药物治疗（包括肺康复和自我管理）、患者的治疗反应包括是否存在不良反应等的评价来调整用药方案，如换用其他吸入装置、更换不同的化学成分药物、采取升/降阶梯治疗策略（图2）。
4.3 随访期药物治疗 GOLD提供了一种基于症状（呼吸困难/活动受限）和急性加重管理的随访治疗方案，此方案不依赖于患者初诊治疗的ABCD组别（图3）。如需改善呼吸困难，则参照图3左侧的治疗药物进行调整；如需预防急性加重，则参照图3右侧的流程；如果治疗目标不仅仅是改善呼吸困难，同时也希望减少急性加重，则参照图3右侧急性加重流程调整治疗药物。这些建议纳入了临床试验的最新证据以及外周血EOS计数作为生物标志物的使用，明确指出了含有ICS的联合治疗方案对预防慢阻肺急性加重的临床获益。
呼吸困难：①如果使用单支气管扩张剂治疗后仍然有持续呼吸困难或运动受限症状，推荐应用双支气管扩张剂。如果加用双支气管扩张剂仍不能改善症状，则降级为单药治疗，需要考虑更换吸入装置或药物成分。②在ICS＋LABA治疗基础上仍有持续呼吸困难或运动受限症状，推荐升级至三联治疗。在下列情况下可以考虑由ICS＋LABA转为LABA＋LAMA：ICS用于无急性加重病史患者的症状治疗，或ICS治疗效果不佳，出现ICS不良反应需要停药。③在任何情况下，均应鉴别由于其他原因（非慢阻肺）所致的呼吸困难，并给予恰当治疗，吸入技术和依从性是导致疗效不佳的可能原因。
急性加重：①使用长效单支气管扩张剂后出现持续急性加重的患者，推荐升级至双支气管扩张剂或ICS＋LABA治疗。ICS＋LABA推荐用于既往诊断或疑似哮喘患者。血EOS计数可用于识别可能从ICS治疗中获益的患者。对于近1年发生1次急性加重的患者，血EOS计数≥/μl可识别更易从ICS＋LABA治疗中获益的患者。对于近1年发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重住院的患者，血EOS计数≥/μl，因为ICS在频繁或重度急性加重的患者中疗效更为明确。②接受双支气管扩张剂治疗后发生急性加重的患者，根据血EOS计数推荐下列两种方案：a．升级至三联疗法。血EOS计数≥/μl的患者添加ICS可能获益，血EOS计数越高，疗效越好。b．若血EOS计数＜/μl，添加罗氟司特或阿奇霉素。③应用ICS＋LABA治疗后出现急性加重的患者，推荐升级至三联疗法。当ICS治疗效果不佳，出现ICS不良反应时考虑停用ICS并转为LABA＋LAMA。④使用三联疗法治疗后出现急性加重的患者，可以考虑下列方案：a．添加罗氟司特：针对FEV1%预计值＜50%和有慢性支气管炎的患者，尤其是近1年至少有1次急性加重住院的患者；b．加用大环内酯类抗生素：阿奇霉素用于现在非吸烟者可以减少其急性加重，但在治疗决策中需要考虑细菌耐药的产生；c．降级治疗，停用ICS：当出现激素相关不良反应（如肺炎）或疗效不佳时，考虑停用ICS。血EOS计数≥/μl的患者在撤除ICS后出现急性加重风险增加，因此需要严密监测以防急性加重复发。
GOLD在随访治疗中提出了慢阻肺升/降级治疗策略，特别指出降级治疗应在密切的医疗监督下进行，治疗升级尚未得到系统检验，而降级试验的当前证据有限，仅包括ICS。WISDOM研究事后分析发现，对于急性加重≥2次且血EOS计数≥/μl的患者，撤除ICS后急性加重风险显著增加[28]。SUNSET研究[29]纳入例非频繁急性加重（既往1年发生≤1次中重度急性加重）且入组前已接受至少6个月的三联治疗的慢阻肺患者，将其按照1∶1随机分为茚达特罗/格隆溴铵（撤除ICS）或噻托溴铵＋沙美特罗/氟替卡松，主要目的是证明撤除ICS治疗26周FEV1谷值自基线变化不劣于噻托溴铵＋沙美特罗/氟替卡松。研究未能达到其非劣效的主要终点，撤除ICS后FEV1在第26周时平均下降了26ml（95%CI：-53～1ml，超过非劣效研究设定的-50ml界限）。亚组分析显示，血EOS计数≥/μl的患者，撤除ICS后急性加重风险增加。这进一步验证了即使是非频繁急性加重的慢阻肺患者，对于特定人群撤除ICS治疗也可能导致肺功能下降或急性加重风险增加。
4.4 非药物治疗——中国特色慢阻肺康复方法
（1）肺道音方案对改善慢阻肺患者的活动耐力、患者报告结局及满意度方面的作用[30]。肺道音（由中国古代道音技术演变而来）是一种康复技术，结合了特殊设计的手臂和身体动作以及控制呼吸练习，改善慢性呼吸系统疾病患者的生理和心理状态。来自中国的研究纳入了例慢阻肺患者，被随机分配入肺道音组（参加为期3个月、每周10次监督的基于肺道音的肺康复计划）或仅继续接受常规治疗的对照组。经过3个月的干预，肺道音组患者的活动耐受水平和满意度均高于对照组。
（2）改良太极拳对慢阻肺患者的肺功能、运动能力、呼吸困难症状及健康状况的影响[31]。24式太极拳是一种在中国老年人群中流行的传统运动，但其中有一些超出慢阻肺患者能力范围的复杂动作。中国学者开发了一种新的简单的6式太极拳，结合了慢阻肺特点、专家智慧及患者需求。慢阻肺患者可于约3小时内掌握，参与者对太极拳训练的依从性为86.0%，可有效改善患者的肺功能、运动能力及健康状况，预防慢阻肺患者呼吸困难症状加重，建议将其作为慢阻肺患者的运动疗法。
5 第五章：慢阻肺急性加重的管理
更新要点：慢阻肺急性加重是指呼吸道症状的急剧恶化，导致额外的治疗。对于慢阻肺急性加重的治疗，GOLD指出，单独布地奈德雾化可能是治疗某些患者急性加重的合适选择，其可以提供与静脉注射甲泼尼龙相似的获益，尽管这些措施的选择可能取决于当地的成本问题。上呼吸道感染发病时，强化布地奈德/福莫特罗联合治疗10天可减少急性加重，尤其是病情严重者。近期一项RCT研究显示门诊治疗的慢阻肺急性加重患者，在口服糖皮质激素基础上加用多西环素并不能延长下次急性加重发生的时间。小规模的RCT研究显示，稳定期高碳酸血症慢阻肺患者经6周的经鼻高流量吸氧治疗能减轻高碳酸血症并改善健康状况。一旦患者病情好转能忍受至少4小时的非辅助呼吸，无创机械通气（non-invasivemechanicalventilation，NIV）能直接停止，无需过渡期。近期一项RCT研究显示远程监护并不能改变慢阻肺患者的住院率及急性加重率。
5.1 中国好声音——慢阻肺急性加重雾化吸入激素的临床应用 单独使用雾化布地奈德可能是某些急性加重患者合适的替代治疗方案[32-34]，并且可以提供与静脉注射甲泼尼龙相似的获益，尽管治疗方案的选择可能是基于当地的消费水平[35]。中国学者发表的关于雾化布地奈德对比静脉注射甲泼尼龙的研究被GOLD引用。该研究共纳入例因慢阻肺急性加重而住院的患者，随机分为雾化布地奈德及静脉注射甲泼尼龙两组，研究结果显示，两组患者在症状、肺功能及血气分析方面均无明显差异，且雾化布地奈德不良事件发生率更低。中国慢阻肺急性加重住院患者真实世界中激素应用现状、雾化与静脉使用激素的疗效与经济学比较需要进一步研究。
5.2 慢阻肺急性加重布地奈德＋福莫特罗的强化治疗 一项随机、双盲、安慰剂、对照试验纳入了例患者，这些患者日常使用最低维持剂量的布地奈德＋福莫特罗，在出现上呼吸道感染时随机分组至连续给予10天剂量加倍的加强治疗组或安慰剂组，其他维持剂量的药物不变。研究发现，上呼吸道感染期间给予高剂量布地奈德＋福莫特罗可降低慢阻肺重度急性加重发作风险，特定患者包括：呼出气一氧化氮（FeNO）≥15.5ppm、重度气流阻塞、GOLD高风险人群、BODE指数≥2，加强治疗组能够减少任何急性加重事件[36]。此项研究的临床应用仍需进一步验证。
5.3 门诊治疗的慢阻肺急性加重的抗生素应用 在最近的一项RCT研究中，口服皮质类固醇的门诊治疗的慢阻肺急性加重患者加用多西环素并不会延长距下次急性加重发生的时间[37]。一项随机双盲对照研究纳入例在既往3年内至少发生1次急性加重的轻至重度慢阻肺门诊患者，在接受10天、每天30mg口服泼尼松龙的基础上，分别接受7天的口服多西环素（每天mg，第1天mg）或安慰剂治疗；主要终点为至下次急性加重的时间。研究发现，下次急性加重的中位时间：多西环素组为天（95%CI：95～），安慰剂组为天（95%CI：～），RR为1.01（95%CI：0.79～1.31）。该研究对于门诊轻度慢阻肺急性加重患者应用抗生素治疗提出质疑。
5.4 经鼻高流量吸氧在慢阻肺稳定期中的应用 一项多中心随机交叉研究纳入32例伴高碳酸血症的慢阻肺稳定期患者，随机分为两组，交叉接受6周经鼻高流量吸氧＋长期氧疗或单纯长期氧疗。主要终点为12周时患者的圣乔治生活质量（SGRQ）评分变化。研究结果显示，6周的经鼻高流量吸氧可减轻稳定期慢阻肺患者的高碳酸血症，并改善健康相关的生活质量，治疗6周动脉血二氧化碳分压（PaCO2）下降-4.1（-6.5～-1.7）mmHg，pH增加0.02（0.01～0.02），夜间经皮CO2分压下降-5.1（-8.4～-1.8）mmHg，不影响动脉血氧分压（PaO2）、呼吸困难评分、肺通气功能、肺容量、6分钟步行距离及体力活动。不良反应主要为夜间出汗[38]。经鼻高流量吸氧在慢阻肺稳定期大样本长期应用的价值有待进一步研究。
5.5 慢阻肺急性加重无创通气撤机 一项RCT研究纳入例既往无家庭NIV、因急性高碳酸血症入院并接受NIV治疗的慢阻肺患者，病情好转且能耐受至少4小时的无辅助呼吸后，分别接受连续3天夜间NIV（61例）或直接停用NIV（59例），研究发现直接停用和额外使用夜间NIV组患者停用NIV后8天内的急性高碳酸血症复发率分别为17%和13%。因此建议，一旦患者病情改善且可耐受至少4小时的无辅助呼吸，NIV可直接停用，而不需要任何的“撤机期”[39]。
5.6 远程医疗对慢阻肺住院或急性加重的影响 一项多中心RCT研究纳入例GOLD2～4级慢阻肺患者，既往1年有急性加重史且有至少1种肺外合并症，随机接受常规护理（例）或远程监护（例），随访9个月，主要终点为至首次住院时间和健康指数EQ-5D的变化。研究显示远程监护并不能改变慢阻肺患者的住院率、急性加重率及健康指数[40]。
6 第六章：慢阻肺合并症
GOLD对于慢阻肺合并症未做任何修改，要点如下：
慢阻肺常合并其他疾病（合并症），对预后有显著影响。
总体来说，合并症不改变慢阻肺的治疗方案，同时也应常规治疗合并症。
肺癌常在慢阻肺患者中出现，是死亡的常见原因。
心血管疾病是慢阻肺最常见和最重要的合并症。
骨质疏松症和抑郁/焦虑是慢阻肺常见的重要合并症，但经常漏诊，其常与不良的健康状况和疾病预后有关。
胃食管反流与急性加重风险增加和较差的健康状况有关。
当慢阻肺作为多种合并症治疗计划中的一部分时，应保证治疗方法简单，减少药物种类。
7 GOLD委员会关于慢阻肺的争议问题
GOLD委员会在最新的AnnATS杂志上刊登了目前慢阻肺的争议问题[41]，包括：①诊断与评估：气流受限是否是慢阻肺诊断和治疗所必需的？有哪些症状在慢阻肺评估和治疗中发挥关键作用？胸部影像在慢阻肺诊断和治疗中的价值？②与疾病发生发展有关的危险因素：宿主因素（遗传因素和儿童期疾病）；生物燃料暴露与主动/被动吸烟；儿童期和青少年哮喘；性别差异；衰老与慢阻肺。③稳定期患者的治疗进展：慢阻肺个体化治疗目标可否实现？慢阻肺稳定期治疗在起始阶段应用双支气管扩张剂治疗还是采取升阶梯方案，逐渐增加支气管扩张剂治疗；吸入激素在慢阻肺治疗中的地位；外周血EOS是否能够作为慢阻肺的生物标志物？④急性加重的评估和治疗：慢阻肺急性加重的定义是否需要修改？明确慢阻肺急性加重的病因是否重要？慢阻肺急性加重是否能够完全预防？目前关于急性加重的治疗是否充分？肺外治疗在预防慢阻肺急性加重中是否有益？
这些问题也是未来慢阻肺研究所重点
